FRQ10  閉経後ホルモン受容体陽性HER2陰性転移・再発乳癌の二次内分泌療法として何が推奨されるか？（一次内分泌療法として，アロマターゼ阻害薬単剤を行った場合はCQ21参照）

背　景

　薬物CQ20で示したように，閉経後ホルモン受容体陽性HER2陰性（HR＋HER2－）転移・再発乳癌に対する一次内分泌療法として，アロマターゼ阻害薬（AI）とCDK4／6阻害薬の併用療法，フルベストラント単剤療法，AI単剤療法の3つが挙げられている。二次治療以降も，生命を脅かす病変がなく^1），内分泌療法感受性が残っていると判断される場合は，化学療法と比較して副作用がより少ない内分泌療法を継続することが勧められる^2）。

　薬物CQ21で示したように，AI単剤療法に抵抗性の場合は二次内分泌療法でのランダム化比較試験（RCT）が実施されているが，一次内分泌療法としてAIとCDK4／6阻害薬の併用療法を使用した場合，またはフルベストラント単剤療法を実施した場合の二次内分泌療法に関する臨床試験データは乏しい。

解　説

1）一次内分泌療法として，アロマターゼ阻害薬とCDK4／6阻害薬の併用療法を行った場合
　これまでに，一次内分泌治療としてAIとCDK4／6阻害薬の併用療法が実施された場合の二次内分泌療法に関するランダム化比較第Ⅲ相試験は報告されていない。そのため，最適な内分泌療法は確立していない。一方で，CDK4／6阻害薬の耐性機序については，これまで基礎研究やRCTの附随研究に基づいて多くの機序が報告されている。具体的には，de novoのCDK4／6阻害薬耐性機序としてRB1欠失，FAT1欠失，CCNE1過剰発現，FGFR1の過剰発現が，獲得耐性としてはPTEN／PI3K／AKT／mTOR経路の活性化，ESR1変異，RB1欠失，FAT1欠失，FGFRの増幅や過剰発現，MAPK経路の活性化，ERBB2変異，AURKA増幅，CDK6過剰発現などが報告されている^3）4）。現在，これら耐性機序を考慮した薬剤が開発されている。以下に，PI3K阻害薬，ESR1変異をターゲットとした薬剤，またCDK4／6阻害薬の病勢進行後の継続投与について解説する。

（1）CDK4／6阻害薬既治療例に対するPTEN／PI3K／AKT／mTOR経路阻害に関して
①PI3K阻害薬とエベロリムスについて
　ASCOから発表されている2021年の「ホルモン受容体陽性HER2陰性転移乳癌の内分泌療法と分子標的治療薬に関するガイドラインのアップデート」（以下，ASCO2021ガイドラインアップデート）^5）やESO-ESMOの進行乳癌に対する国際コンセンサスガイドライン（以下，ABC5）^6）においては，一次内分泌療法でアロマターゼ阻害薬とCDK4／6阻害薬併用療法を実施した場合の二次内分泌療法は，PIK3CA変異を確認して，陽性であればalpelisib（未承認）とフルベストラント併用療法，陰性であれば内分泌療法とエベロリムスの併用療法が推奨されている。

　これは，閉経後AI抵抗性のHR＋HER2－乳癌患者に対して，PI3Kα阻害薬であるalpelisibとフルベストラント併用群とプラセボとフルベストラント群の比較が行われたSOLAR-1試験^7）と，CDK4／6阻害薬が投与されたHR＋HER2－転移・再発乳癌患者に対するalpelisibとフルベストラント併用（閉経前はLH-RHアゴニスト併用）の効果が検討されたBYLieve試験^8）の結果に基づく（詳細は薬物FRQ11を参照のこと）。2022年4月時点で，alpelisibはわが国では承認されていない。

　また，二次治療でPIK3CA変異陰性例に対して内分泌療法とエベロリムスの併用療法が推奨される点は，前向き試験で検証された結果によるものではない。一方で，リアルワールドデータに基づいた，CDK4／6阻害薬併用内分泌療法後の二次治療や三次治療としてのエベロリムスとエキセメスタン併用療法は，次治療までの期間（time to next treatment；TTNT）がおよそ4～5カ月という報告もあり^9），過去のBOLERO-2試験の無増悪生存期間（PFS）と比較して短いことに注意が必要である。

　これ以外には，CDK4／6阻害薬に対するalpelisibの併用や，CDK4／6阻害薬既治療例でのPI3K阻害薬の試験が進行中である。

②AKT阻害薬について
　PTEN／PI3K／AKT／mTOR経路阻害薬として，汎AKT阻害薬の開発も進んでいる。CDK4／6阻害薬既治療例でのAKT阻害薬の試験が進行中である。

　CAPItello-291試験¹⁰⁾はAI耐性となった一次～三次内分泌療法を対象にフルベストラントに汎AKT阻害薬capivasertibの上乗せを検証したランダム化第III相比較試験である。約80％が二次内分泌療法で，約70％がCDK4／6阻害薬治療後であった。主要評価項目であるITT集団（n=708）とAKT経路(PIK3CA/AKT1/PTEN)変異集団（n=289）におけるPFSは，それぞれプラセボ群3.6カ月に対して併用群7.2カ月〔ハザード比（HR）0.60，95％CI　0.51-0.71，p＜0.001〕と，プラセボ群3.1カ月に対して併用群7.3カ月（HR 0.50，95％CI　0.38-0.65，p＜0.001）であり，いずれも有意に延長した。サブグループ解析で，CDK4／6阻害薬治療後も同様の傾向であった。

（2）AIとCDK4／6阻害薬併用療法後のESR1変異に関して
　AIとCDK4／6阻害薬併用療法の耐性機序の一つとしてESR1変異が考えられている。ESR1変異陽性乳癌に対しても効果が期待されている薬剤として，経口選択的エストロゲン受容体分解薬（SERD）が存在する。耐性克服の評価として，CDK4／6阻害薬併用療法治療後の症例を含む，内分泌療法既治療例での経口SERDの有効性を検証する試験などが複数実施中である。

　EMERALD試験¹¹⁾はCDK4／6阻害薬治療後の二次・三次内分泌療法の閉経後女性または男性を対象に標準的内分泌療法と経口SERDであるelacestrantを比較したランダム化第III相比較試験である。主要評価項目であるITT集団（n=477）とctDNAによるESR1変異陽性集団（n=228）におけるPFSは，elacestrant群で有意に延長した（HR 0.70，95％CI　0.55-0.88，p=0.0018，HR 0.55，95％CI　0.39-0.77，p=0.0005）。サブグループ解析で二次治療・三次治療とも同様の傾向を認めた。 探索的解析においてESR1変異陰性集団（n=249）のPFSはHR 0.863，95％CI　0.628-1.186であり，米国食品医薬品局（FDA）はESR1変異陽性集団に対してelacestrantを承認した。

　その他，経口SERDのランダム化第II相比較試験が複数報告されている。SERENA-2試験（camizestrant vs フルベストラント，SABCS 2022）¹²⁾では経口SERD群でPFS延長を認めたが，acelERA試験（giredestrant vs フルベストラントまたはAI，ESMO Congress 2022）¹³⁾やAMEERA-3試験（amcenestrant vs フルベストラント，AIまたはタモキシフェン）¹⁴⁾では， PFSの有意な延長は認めなかった。ただし，いずれの試験においても，ESR1変異陽性集団では，経口SERD群でPFSが良好な傾向を認めた。

（3）AIとCDK4／6阻害薬併用療法後のその他の機序を対象とした試験について
　CDK4／6阻害薬併用療法後の症例で，AURKA阻害薬であるalisertibの有効性を評価する第Ⅱ相試験が進行中である。FGFR経路の活性化については，FGFR阻害薬の開発が進められている。

（4）CDK4／6阻害薬治療後のCDK4／6阻害薬の継続に関して
　CDK4／6阻害薬で病勢進行後にCDK4／6阻害薬を継続する意義を検討したランダム化第Ⅱ相試験としてMAINTAIN試験（フルベストラントまたはエキセメスタン±ribociclib）¹⁵⁾，PACE試験（フルベストラント±パルボシクリブ，SABCS 2022）¹⁶⁾ ，PALMIRA試験（フルベストラントまたはレトロゾール±パルボシクリブ，ASCO Annual Meeting 2023）¹⁷⁾が報告された。MAINTAIN試験ではribociclib併用群でPFS延長を認めたが（HR 0.57，95％CI　0.39-0.85，p=0.006），PACE試験（HR 1.11，95％CI　0.74-1.66，p=0.62）およびPALMIRA試験（HR 0.84，95％CI　0.66-1.07，p=0.149）ではPFS延長は認めなかった。このように, 1つのランダム化第II相試験でCDK4/6阻害剤の併用によりPFSの延長が認められたものの， 2つのランダム化第II相試験でPFSに有意差は認めず, CDK4／6阻害薬治療後にCDK4／6阻害薬を継続する意義は不明確である。また，いずれの試験も前治療でのCDK4／6阻害薬の大部分がパルボシクリブであり，CDK4／6阻害薬変更の意義についても検討が必要である。postMONARCH試験，EMBER-3試験，WJOG14220B（AGAIN）試験などが進行中である。

2）フルベストラント単剤に治療抵抗性の場合
　これまでに，一次内分泌治療としてフルベストラント単剤療法が実施された場合の，二次内分泌療法に関したランダム化第Ⅲ相比較試験は報告されていない。そのため，最適な内分泌療法は確立していない。

　その場合，実臨床においては，AIとCDK4／6阻害薬の併用療法，フルベストラントとのCDK4／6阻害薬の併用療法，エベロリムス併用療法，AI単剤，タモキシフェン単剤等が候補となることが想定される。CDK4／6阻害薬と内分泌療法薬（AIやフルベストラント）との併用に関しては，益と害のバランスを症例ごとに検討したうえで考慮してもよい。

　HR＋HER2－転移乳癌の一次または二次内分泌療法としてフルベストラント使用中に病勢進行した症例に対してパルボシクリブ追加の有効性を検討した第II相試験であるJBCRG-M07（FUTURE試験）が報告されている¹⁸⁾。この結果，フルベストラント単剤で病勢進行後に，パルボシクリブ上乗せ後のPFS中央値は9.4カ月であり期待値の5カ月を上回った。クリニカルベネフィット率（CBR）は37.5%，フルベストラント単剤治療期間が１年以上の症例でPFSが長い傾向であった。

　また，前治療で用いた内分泌療法を継続のうえ，CDK4／6阻害薬を上乗せすることを検討した前向き試験として，TREnd試験が報告されている^19）。TREnd試験は，HR＋HER2－転移乳癌で，化学療法1レジメン以下，1～2レジメンの内分泌療法歴を有し，直近の内分泌療法としてAIかフルベストラント使用中に病勢進行した症例を対象とした第Ⅱ相試験である。パルボシクリブ単剤群（n＝57）と，パルボシクリブを直前の内分泌療法に上乗せする併用群（n＝58）にランダムに割り付けられ， CBR 40％を期待奏効として，各群が独立して評価された。この結果，併用群全体のCBRは54％であり，主要評価項目は達成したが，フルベストラント使用歴や前治療数など，サブグループの詳細は報告されていない。併用群のPFS中央値は，10.8カ月（95％CI　5.6-12.7）であったが，特に前治療の内分泌療法期間が6カ月以上の症例でPFSが長い傾向であった。

検索キーワード・参考にした二次資料

　PubMedで，“Breast Neoplasms”，“Neoplasm Metastasis”，“Neoplasm Recurrence, Local”，“Endocrine therapy”，“tamoxifen”，“toremifene”，“Fulvestrant”，“Aromatase Inhibitor”，“CDK4／6 inhibitor”，“everolimus”，“Buparlisib”，“pictilisib”，“alpelisib”，“AKT inhibitor”のキーワードとその同義語で検索した。医中誌・Cochrane Libraryも同等のキーワードで検索した。検索期間は2016年1月～2021年3月とし，共通の検索結果として1,370件がヒットした。このうち，CDK4／6阻害薬に関したレビュー2件と臨床研究の論文2件を採用した。

　また，乳癌診療ガイドライン2018年版（Ver.　4／2020年8月23日改訂版）のFQ20に採用していた論文と，ハンドサーチによるBYLieve試験の論文，ASCOのガイドライン2021年アップデート，ESO-ESMO国際コンセンサスガイドライン（ABC5）に基づいた論文をもとにして，解説文の作成を行った。

　Web改訂版作成のため追加で2023年3月までの期間ハンドサーチを行い，新たに2編を追加し，発表抄録6編を加えた。さらに2023年10月までの期間ハンドサーチを行い、新たに3編と発表抄録１編を追加した。

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