BQ3 病理分類で特殊型と診断された乳癌では，組織型に応じた周術期薬物療法を行うことが勧められるか？
背 景
浸潤性乳管癌以外の特殊型として，浸潤性小葉癌（invasive lobular carcinoma），粘液癌（mucinous carcinoma），アポクリン癌（apocrine carcinoma），浸潤性微小乳頭癌（invasive micropapillary carcinoma），管状癌（tubular carcinoma），髄様癌（medullary carcinoma），化生癌（metaplastic carcinoma），腺様囊胞癌（adenoid cystic carcinoma）などがあり，浸潤性乳癌の約10％を占めている。組織型ごとの特性（予後やサブタイプの傾向）と，それぞれに適した薬物療法を選択すべきか概説した。
解 説
乳癌特殊型を対象としたランダム化比較試験はほとんど行われておらず，エビデンスに基づいて治療方針を検討することは困難だが，一般的には下記のような考え方となっている。
浸潤性小葉癌（invasive lobular carcinoma）の発生頻度は約5％で，近年，増加傾向にある。典型的な浸潤性小葉癌は，ホルモン受容体陽性，HER2陰性で，組織学的グレード3の割合が低い1）2）ことが知られている一方，ホルモン受容体陰性やHER2陽性の亜集団も存在する3）。予後は比較的良好とされているが，浸潤性乳管癌よりも晩期の再発症例がやや多いとの報告もある1）。また，多形浸潤性小葉癌（pleomorphic invasive lobular carcinoma）と呼ばれる悪性度の高い亜集団の存在も報告されている4）。初期治療後の再発部位はおおむね浸潤性乳管癌と同じであるが，腹膜播種などの通常の浸潤性乳管癌にはみられない再発形式をとることがある5）。浸潤性小葉癌の特徴であるE-カドヘリン欠損とROS1阻害の合成致死に着目した治療など，組織型に特異的な治療が開発されているが6），現在は浸潤性小葉癌に対する薬物療法は通常の浸潤性乳管癌に準じて行うことが妥当である。
粘液癌（mucinous carcinoma）の発生頻度は約3％である。純型と混合型に亜分類され，純型の予後は良好であるが，混合型の予後は浸潤性乳管癌と同等とされている。NCIのがん登録（Surveillance, Epidemiology, and End Results；SEER）をもとにした純型粘液癌13,329症例を対象とした解析によると，浸潤性乳管癌と比較して，50歳未満の割合は少なく70歳以上の割合が多く，エストロゲン受容体陽性の頻度が高く，HER2陽性の頻度が低く，組織学的に低分化である頻度が低く，リンパ節転移の頻度が低かった7）。粘液癌全体の予後（生存率）は浸潤性乳管癌と比較して良好であり〔ハザード比（HR）0.336（95％CI 0.308-0.368），p＜0.001〕，リスク因子によるプロペンシティスコアを揃えた解析でも有意に予後良好であった〔HR 0.649（95％CI 0.574-0.735），p＜0.001〕。また，エストロゲン受容体の状況およびリンパ節転移の状況を考慮した予後解析において，粘液癌においては化学療法による予後改善効果がなかったと報告されている7）。
粘液癌に対する周術期薬物療法は内分泌療法単独が勧められるが，ホルモン受容体陰性やHER2陽性の場合や，高度の腋窩リンパ節転移を伴う場合は典型的な粘液癌とはいえないため，浸潤性乳管癌に準じて化学療法を追加するのが妥当である。
アポクリン癌（apocrine carcinoma）の発生頻度は約1％である。予後は良好とする報告から不良とする報告までさまざまであるが，通常型の浸潤性乳管癌とあまり変わらないとする報告が最も多い8）。エストロゲン受容体，プロゲステロン受容体およびHER2は陰性の症例が多い9）。アンドロゲン受容体の陽性率が高いとされ9），アンドロゲン受容体阻害薬が有効である可能性があるが10），確立はしていない。薬物療法は通常の浸潤性乳管癌に準じて行うことが妥当と考えられる。
浸潤性微小乳頭癌（invasive micropapillary carcinoma）の発生頻度は約1％であり11），エストロゲン受容体陽性，プロゲステロン受容体陽性，HER2陰性の症例が多い12）。高率にリンパ節転移を伴い予後不良とされる一方で11），ステージをマッチさせた浸潤性乳管癌との比較では，局所再発は多いものの生存期間は変わらないとされる13）14）。高率にリンパ管侵襲を伴い11）15），局在診断および局所療法に配慮を要すると思われるが，薬物療法は通常の浸潤性乳管癌に準じて行うことが妥当である。
管状癌（tubular carcinoma）の発生頻度は約0.2％であり，エストロゲン受容体陽性，プロゲステロン受容体陽性，HER2陰性の症例が多い。11施設における管状癌205例の報告によると，臨床的ステージをマッチさせた浸潤性乳管癌615例よりも予後良好で，観察期間の中央値70カ月で再発7例のうち5例が対側乳癌，1例が局所再発，1例が骨転移であり，5年無再発生存率は98.8％であった16）。この報告では80％以上の症例が，エストロゲン受容体陽性，HER2陰性，組織学的グレードⅠ，T1，N0で術後化学療法は実施されなかった。また，他の単施設での管状癌307例の報告では，約14％（46／307）に腋窩リンパ節転移を認めたものの，全症例の10年乳癌特異的生存率（breast cancer-specific survival）は約97％と非常に良好な結果であった17）。この報告では，全症例のうち89例（29％）は手術のみで術後薬物療法は施行されなかった。
以上より，典型的な管状癌は，ホルモン受容体陽性・腋窩リンパ節転移陰性で予後良好であり，術後薬物療法は内分泌療法単独または薬物療法なしが妥当である。一方で，ホルモン受容体陰性や腋窩リンパ節転移陽性の場合は典型的な管状癌とはいえず，浸潤性乳管癌に準じて化学療法の追加を考慮することが妥当である。
髄様癌（medullary carcinoma）の発生頻度は約0.03～8％であり，発生頻度のばらつきが目立つことから診断基準が統一されていないと考えられる。エストロゲン受容体陰性・プロゲステロン受容体陰性・HER2陰性のいわゆるトリプルネガティブ乳癌に分類される症例が多いのが特徴である。NCIのがん登録（SEER）における髄様癌1,617例の解析によると，エストロゲン受容体陰性・プロゲステロン受容体陰性の症例が多く，組織学的グレードも高いものが多かった18）。IBCSGの13試験に登録された髄様癌127例の解析によると，約80％の症例がエストロゲン受容体陰性またはプロゲステロン受容体陰性であり，組織学的グレード3の症例が86％を占めた19）。同報告によると，髄様癌の予後は，ホルモン受容体陰性やグレード3の症例が多いにもかかわらず，通常型の浸潤性乳管癌よりも良いという結果であった19）。しかしながら，診断基準が統一されていないため，薬物療法は浸潤性乳管癌に準じて行うのが妥当である。
化生癌（metaplastic carcinoma）は，扁平上皮細胞，間葉系細胞，紡錘細胞，軟骨細胞および骨細胞への分化を特徴とする浸潤癌であり，その発生頻度は0.2～1％とされる20）。腺扁平上皮癌，線維腫症様化生癌，紡錘細胞癌，扁平上皮癌，器質産生癌などが含まれ20），ほとんどがエストロゲン受容体陰性・プロゲステロン受容体陰性・HER2陰性のいわゆるトリプルネガティブ乳癌の所見を示し21）22），組織学的グレードと予後の関連は不確実とされる20）。また，浸潤性乳管癌と比較してリンパ節転移の頻度は低いが，遠隔転移の頻度はやや高い23）。放射線療法が予後を改善する報告がある一方で24），化学療法の感受性が乏しいとする報告も存在するため25）26），薬物療法は個々の症例ごとに検討すべきであろう。
腺様囊胞癌（adenoid cystic carcinoma）の発生頻度は約0.1％である。唾液腺などにみられる同名の癌と同様の組織像を示す極めて稀な疾患である。エストロゲン受容体陰性・プロゲステロン受容体陰性・HER2陰性のいわゆるトリプルネガティブ乳癌の所見を示す症例が多いにもかかわらず，10年生存率は約95％と極めて良好なことが特徴である27）。2013年のザンクトガレンコンセンサス会議では，極めて良好な予後を理由に，本特殊型に対してはトリプルネガティブ乳癌であっても腋窩リンパ節転移陰性であれば化学療法は行わなくてもよいだろうと述べられている28）。
ランダム化比較試験のサブグループ解析として特殊型乳癌症例における薬物療法の効果をみた報告は2件あり，いずれも，ホルモン受容体陽性早期乳癌の閉経後女性を対象に，術後内分泌療法として，タモキシフェン，レトロゾール，タモキシフェン→レトロゾール，レトロゾール→タモキシフェンの4群を比較したBIG 1-98試験のサブグループ解析であった29）30）。粘液癌と管状癌については，いずれの群でも再発が少ない傾向がみられたが，タモキシフェンとレトロゾールの効果の差はみられなかった29）。浸潤性小葉癌については，浸潤性乳管癌よりも，タモキシフェンとレトロゾールの再発抑制効果の差が大きく，レトロゾールがより有効である傾向が認められた30）。
検索キーワード・参考にした二次資料
PubMedで，“Breast Neoplasms”，“Adenocarcinoma, Mucinous”，“Adenocarcinoma”，“Carcinoma, Adenoid Cystic”，“Carcinoma, Medullary”，“Sweat Gland Neoplasms”，“Carcinoma, Lobular”，“mucinous carcinoma-associated antigen”，“other”，“unusual”，“type”，“apocrine”のキーワードで検索した。また，適宜ハンドサーチを追加した。特殊型のみを対象とする大規模ランダム化比較試験は見出せなかった。
参考文献
1）Pestalozzi BC, Zahrieh D, Mallon E, Gusterson BA, Price KN, Gelber RD, et al；International Breast Cancer Study Group. Distinct clinical and prognostic features of infiltrating lobular carcinoma of the breast：combined results of 15 International Breast Cancer Study Group clinical trials. J Clin Oncol. 2008；26（18）：3006-14. ［PMID：18458044］
2）Orvieto E, Maiorano E, Bottiglieri L, Maisonneuve P, Rotmensz N, Galimberti V, et al. Clinicopathologic characteristics of invasive lobular carcinoma of the breast：results of an analysis of 530 cases from a single institution. Cancer. 2008；113（7）：1511-20. ［PMID：18704988］
3）McCart Reed AE, Kalinowski L, Simpson PT, Lakhani SR. Invasive lobular carcinoma of the breast：the increasing importance of this special subtype. Breast Cancer Res. 2021；23（1）：6. ［PMID：33413533］
4）Haque W, Arms A, Verma V, Hatch S, Brian Butler E, Teh BS. Outcomes of pleomorphic lobular carcinoma versus invasive lobular carcinoma. Breast. 2019；43：67-73. ［PMID：30496936］
5）Ferlicot S, Vincent-Salomon A, Médioni J, Genin P, Rosty C, Sigal-Zafrani B, et al. Wide metastatic spreading in infiltrating lobular carcinoma of the breast. Eur J Cancer. 2004；40（3）：336-41. ［PMID：14746850］
6）Bajrami I, Marlow R, van de Ven M, Brough R, Pemberton HN, Frankum J, et al. E-cadherin／ROS1 inhibitor synthetic lethality in breast cancer. Cancer Discov. 2018；8（4）：498-515. ［PMID：29610289］
7）Zhang H, Zhang N, Li Y, Liang Y, Yang Q. Evaluation of efficacy of chemotherapy for mucinous carcinoma：a surveillance, epidemiology, and end results cohort study. Ther Adv Med Oncol. 2020；12：1758835920975603. ［PMID：33425023］
8）Vranic S, Schmitt F, Sapino A, Costa JL, Reddy S, Castro M, et al. Apocrine carcinoma of the breast：a comprehensive review. Histol Histopathol. 2013；28（11）：1393-409. ［PMID：23771415］
9）Vranic S, Feldman R, Gatalica Z. Apocrine carcinoma of the breast：a brief update on the molecular features and targetable biomarkers. Bosn J Basic Med Sci. 2017；17（1）：9-11. ［PMID：28027454］
10）Traina TA, Miller K, Yardley DA, Eakle J, Schwartzberg LS, O’Shaughnessy J, et al. Enzalutamide for the treatment of androgen receptor-expressing triple-negative breast cancer. J Clin Oncol. 2018；36（9）：884-90. ［PMID：29373071］
11）Liu F, Yang M, Li Z, Guo X, Lin Y, Lang R, et al. Invasive micropapillary mucinous carcinoma of the breast is associated with poor prognosis. Breast Cancer Res Treat. 2015；151（2）：443-51. ［PMID：25953688］
12）Marchiò C, Iravani M, Natrajan R, Lambros MB, Savage K, Tamber N, et al. Genomic and immunophenotypical characterization of pure micropapillary carcinomas of the breast. J Pathol. 2008；215（4）：398-410. ［PMID：18484683］
13）Wu Y, Zhang N, Yang Q. The prognosis of invasive micropapillary carcinoma compared with invasive ductal carcinoma in the breast：a meta-analysis. BMC Cancer. 2017；17（1）：839. ［PMID：29228910］
14）Ye F, Yu P, Li N, Yang A, Xie X, Tang H, et al. Prognosis of invasive micropapillary carcinoma compared with invasive ductal carcinoma in breast：a meta-analysis of PSM studies. Breast. 2020；51：11-20. ［PMID：32172190］
15）Vingiani A, Maisonneuve P, Dell’orto P, Farante G, Rotmensz N, Lissidini G, et al. The clinical relevance of micropapillary carcinoma of the breast：a case-control study. Histopathology. 2013；63（2）：217-24. ［PMID：23763700］
16）Cho WK, Choi DH, Lee J, Park W, Kim YB, Suh CO, et al. Comparison of failure patterns between tubular breast carcinoma and invasive ductal carcinoma（KROG 14-25）. Breast. 2018；38：165-170. ［PMID：29413404］
17）Livi L, Paiar F, Meldolesi E, Talamonti C, Simontacchi G, Detti B, et al. Tubular carcinoma of the breast：outcome and loco-regional recurrence in 307 patients. Eur J Surg Oncol. 2005；31（1）：9-12. ［PMID：15642419］
18）Li CI, Uribe DJ, Daling JR. Clinical characteristics of different histologic types of breast cancer. Br J Cancer. 2005；93（9）：1046-52. ［PMID：16175185］
19）Huober J, Gelber S, Goldhirsch A, Coates AS, Viale G, Öhlschlegel C, et al. Prognosis of medullary breast cancer：analysis of 13 International Breast Cancer Study Group（IBCSG）trials. Ann Oncol. 2012；23（11）：2843-51. ［PMID：22707751］
20）WHO Classification of Tumours Editorial Board. Breast tumours. Lyon（France）：International Agency for Research on Cancer；2019.
21）Rakha EA, Coimbra ND, Hodi Z, Juneinah E, Ellis IO, Lee AH. Immunoprofile of metaplastic carcinomas of the breast. Histopathology. 2017；70（6）：975-85. ［PMID：28029685］
22）Schroeder MC, Rastogi P, Geyer CE Jr, Miller LD, Thomas A. Early and locally advanced metaplastic breast cancer：presentation and survival by receptor status in Surveillance, Epidemiology, and End Results（SEER）2010-2014. Oncologist. 2018；23（4）：481-8. ［PMID：29330212］
23）Paul Wright G, Davis AT, Koehler TJ, Melnik MK, Chung MH. Hormone receptor status does not affect prognosis in metaplastic breast cancer：a population-based analysis with comparison to infiltrating ductal and lobular carcinomas. Ann Surg Oncol. 2014；21（11）：3497-503. ［PMID：24838367］
24）Tseng WH, Martinez SR. Metaplastic breast cancer：to radiate or not to radiate? Ann Surg Oncol. 2011；18（1）：94-103. ［PMID：20585866］
25）Jung SY, Kim HY, Nam BH, Min SY, Lee SJ, Park C, et al. Worse prognosis of metaplastic breast cancer patients than other patients with triple-negative breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2010；120（3）：627-37. ［PMID：20143153］
26）Luini A, Aguilar M, Gatti G, Fasani R, Botteri E, Brito JA, et al. Metaplastic carcinoma of the breast, an unusual disease with worse prognosis：the experience of the European Institute of Oncology and review of the literature. Breast Cancer Res Treat. 2007；101（3）：349-53. ［PMID：17009109］
27）Vranic S, Bender R, Palazzo J, Gatalica Z. A review of adenoid cystic carcinoma of the breast with emphasis on its molecular and genetic characteristics. Hum Pathol. 2013；44（3）：301-9. ［PMID：22520948］
28）Goldhirsch A, Winer EP, Coates AS, Gelber RD, Piccart-Gebhart M, Thürlimann B, et al；Panel members. Personalizing the treatment of women with early breast cancer：highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the primary therapy of early breast cancer 2013. Ann Oncol. 2013；24（9）：2206-23. ［PMID：23917950］
29）Munzone E, Giobbie-Hurder A, Gusterson BA, Mallon E, Viale G, Thürlimann B, et al；International Breast Cancer Study Group and the BIG 1-98 Collaborative Group. Outcomes of special histotypes of breast cancer after adjuvant endocrine therapy with letrozole or tamoxifen in the monotherapy cohort of the BIG 1-98 trial. Ann Oncol. 2015；26（12）：2442-9. ［PMID：26387144］
30）Metzger Filho O, Giobbie-Hurder A, Mallon E, Gusterson B, Viale G, Winer EP, et al. Relative effectiveness of letrozole compared with tamoxifen for patients with lobular carcinoma in the BIG 1-98 trial. J Clin Oncol. 2015；33（25）：2772-9. ［PMID：26215945］