BQ10 内分泌療法によるホットフラッシュ・関節痛の対策として薬物療法は推奨されるか？
背 景
乳癌に対する内分泌療法における副作用は，主に女性ホルモンが抑制されるために起こる。ほてり，発汗，動悸などの更年期障害様の症状が主である。薬剤別では，アロマターゼ阻害薬での骨塩量減少，関節痛，タモキシフェンでは稀に深部静脈血栓症と閉経後女性における子宮内膜癌の増加などがある。化学療法に比べ総じて軽度ではあるが，術後治療など投与期間が長期に及ぶ場合もあり，発症頻度，リスク因子，その管理等について理解を深めることは重要である。内分泌療法中の副作用のうち，頻度が高く，治療継続性にも影響するホットフラッシュと関節痛の対策について概説する。
解 説
1）ホットフラッシュ
ホットフラッシュ（ほてり，のぼせ）は，血中のエストロゲンが少なくなり，視床下部の体温調節中枢に関与するセロトニンやノルエピネフリンなどの神経伝達物質のレベルが変動することなどにより起こると考えられている1）。乳癌患者におけるホットフラッシュの発症機序は，化学療法による卵巣機能低下やLH-RHアゴニスト，タモキシフェン，アロマターゼ阻害薬などの内分泌療法薬の使用が考えられる。内分泌療法を受けている乳癌患者の50％以上がホットフラッシュを経験し，その頻度はアロマターゼ阻害薬に比べてタモキシフェン投与中の患者のほうが高い。通常，タモキシフェンやアロマターゼ阻害薬によるホットフラッシュは，治療開始後数カ月を過ぎると次第に軽減するので，症状が軽度であれば経過観察でよい。症状が強い場合，QOL改善のためさまざまな対応がなされている。
ホルモン補充療法（HRT）は，更年期症状の一つであるホットフラッシュを認める場合に行われることがある。乳癌術後の患者を対象とし、エストロゲン単剤やプロゲステロン併用によるHRTの、再発など乳癌関連イベントへの影響を検討したランダム化比較試験として、HABITS試験2）3)とStockholmランダム化試験4）5）がある。それぞれタモキシフェン内服中の患者を35%、52%含んでいた。HABITS試験は観察期間中央値2.1年時点でHRT群での乳癌再発イベント増加（HR3.3, 95%CI 1.5-7.4)のため早期中止となり、Stockholmランダム化試験は、再発イベントの増加は見られなかったが(HR0.82, 95%CI 0.35–1.9)、試験継続困難となり中止となった。その後の観察において、HABITS試験では観察期間中央値 4.1年時も乳癌関連イベントはHR2.4 (95%CI 1.3-4.2)と増加を認め、タモキシフェン内服中の患者におけるHRは4.7 (95%CI 1.4-16.2)であった。Stockholmランダム化試験では観察期間中央値 10.8年時において無再発生存期間はHR1.3 (95%CI 0.9-1.9)で有意差はなかったが、対側乳癌の増加が報告されている。試験間での結果の差に関してはHRTレジメンの違いやタモキシフェン内服患者の頻度の違いなどが議論されている。以上より、再発リスクや投与方法について明確な結論が出ておらず、内分泌療法によるホットフラッシュを軽減する目的でHRTを行うべきではない。
薬物療法については，選択的セロトニン再取込み阻害薬（selective serotonin reuptake inhibitor；SSRI）（venlafaxine；未承認，セルトラリン；保険適用外，パロキセチン；保険適用外）6），GABAアナログ（ガバペンチン；保険適用外）6）7），α2アドレナリン作動薬（clonidine；未承認）8），ドパミン拮抗薬（veralipride；未承認）9）などがランダム化比較試験によりホットフラッシュの軽減効果があることが認められている。ビタミンE10）や酸化マグネシウム11）に関してランダム化比較試験が報告されているものの，いずれの試験においてもプラセボと比較して臨床的に意義のある差は認めていない。酢酸メゲステロールはホットフラッシュを抑える効果が報告されており，酢酸メドロキシプロゲステロンも同様の効果がある可能性はあるが，体重増加・血栓症などのリスクもあり，長期予後への影響も不明であるため，現時点では積極的に推奨されない。
米国のNAMS（North American Menopause Society）のガイドラインでは，乳癌患者のホットフラッシュの治療にはSSRIが有効だとしている12）。タモキシフェンはCYP2D6により代謝され活性型となるため，CYP2D6の強力な阻害作用を有するSSRIとの併用は，理論的には活性型の代謝産物が減少し，それに伴いタモキシフェンの有効性も低下することが示唆されており，その併用には注意が必要である13）。また，SSRIはアロマターゼ阻害薬によるホットフラッシュに対して有用である可能性はあるが，エビデンスは十分でない。SSRIは深刻な離脱症状を引き起こすことがあり，精神科にコンサルトのうえ，投与の際には十分に注意する必要がある。また，薬剤使用の中止時には数日から遅くとも数週間以内に退薬症候群が発生する頻度も高く，同様に注意を要する14）。
その他の対処法として，大豆イソフラボンやハーブなどのサプリメントおよび漢方薬なども試みられることがあるが15），これらが実際に有用かどうかはまだわかっていない。一方，鍼療法の効果も検討されており16，確定的ではないがその効果は期待できる。海外では催眠療法のプログラムや認知行動療法および身体運動の有用性が示唆されているが17)18），国内では検討されていない。
2）関節痛
アロマターゼ阻害薬の内服中に問題となる副作用の一つに，関節のこわばりや痛みがある。AI関連筋骨格症候群（AI-associated musculoskeletal syndrome；AIMSS）と呼ばれ，10～20％の患者で治療中止の原因となる。発症機序については，関節の炎症によるものではなく，エストロゲンが枯渇したために二次的に起こると考えられる。典型的には内服開始後2～3カ月以内に起こり，閉経後早期（5年以内）例で発症しやすいとの報告がある19）。AIMSSは，治療中に消失することはほとんどないため，さまざまな対処法が検討されている。AIMSSの発症を予防するような介入方法はまだみつかっていない。
関節痛に対しては、非ステロイド系抗炎症薬（NSAIDs）やアセトアミノフェンの短期的な使用が可能である20)。その他の薬物治療については，コクランシステマティックレビューやネットワークメタアナリシスが行われている21) 22)。デュロキセチンの有効性を検討したランダム化比較試験が一つ含まれており、投与中の有意な疼痛改善が示されたが、疲労、悪心などの副作用増加が報告されている23)。その他にビタミンDなどの有効性を示す報告も含まれるが，これらの薬剤の効果に関しては一定の見解は得られていない21) 22)。また、他のアロマターゼ阻害薬への変更が有効との報告がある24）25)。AIMSSにより治療継続が困難な場合は、他のアロマターゼ阻害薬への変更や、関節痛の頻度がアロマターゼ阻害薬よりも低いタモキシフェンへの変更も選択肢となる26）。
薬物療法以外の対処法としてAIMSSを有する身体活動のない閉経後女性を対象にしたランダム化比較試験では，運動療法（週2回の筋力トレーニングと，週150分間の中等度の有酸素運動）を受けた患者は，通常のケアと比較して，AIMSSは有意に減少したと報告している27）。しかし、関節痛に関して本試験を含む4試験を解析したメタアナリシスでは運動療法による疼痛の有意な改善は確認できなかった28)。運動内容など試験間の差異が大きく解釈に注意を要する。近年、AIやタモキシフェン使用中の関節痛に対してヨガの有効性も報告されている29) 30)。その他の対処法として，アロマターゼ阻害薬による関節痛やこわばりに対して，鍼治療の有用性を検証したランダム化比較試験が報告されている31) 32)。
検索キーワード・参考にした二次資料
PubMedで，“Hot Flashes”，“Arthralgia”，“Breast Neoplasms／drug therapy”，“endocrine”，“hormone”，“hormonal therapy”，“hot flash”，“breast cancer”のキーワードを用いて検索した。Web改訂版作成のため追加で2023年1月までの期間ハンドサーチを行った。また全体的な記載、採用文献の見直しを行った。ホットフラッシュに関してランダム化比較試験を中心とした記載への変更、関節痛に関してコクランシステマティックレビューなどの追加、新たな針治療の論文採用などを行った。全体としての6編の採用を中止し、新たに11編を採用した。
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