FRQ21   乳腺悪性葉状腫瘍の遠隔転移に対して薬物療法は勧められるか？

背　景

　乳腺悪性葉状腫瘍は極めて稀な疾患であり，治療の基本は外科的切除である。局所再発が比較的多く，ときに遠隔転移をきたすが，術後放射線治療，術後薬物療法のエビデンスは乏しく，確立していない。遠隔転移に対する薬物療法の有効性について前向きの比較試験はなく，実地診療においては，軟部肉腫に準じた治療が行われている。

解　説

　乳腺葉状腫瘍は乳腺全腫瘍の0.3～0.9％と稀な腫瘍であり^1），組織学的特徴により，良性型・境界型・悪性型に分類される^2）。良性型でも局所再発を起こすことがあり，再発時に悪性転化し得る^3）。悪性型は13～40％が遠隔転移をきたし，好発部位は肺であるが，胸膜，骨，脳にも転移する。

　乳腺悪性葉状腫瘍の遠隔転移に対する薬物療法は，発生頻度が低いため限られた症例数の後ろ向き解析報告に限られ^4）5），軟部肉腫に対する薬物療法に準じて行われるのが一般的である^6）～9）。

　軟部肉腫に対する一次治療として，これまでにドキソルビシンを対照群としてさまざまな単剤または併用レジメンを比較する第Ⅲ相試験が行われてきたが，全生存期間（OS）の優越性を示したレジメンはなく，ドキソルビシン単剤が現在も標準治療として用いられている。第Ⅲ相試験のEORTC 32012（n＝228）では軟部肉腫の一次治療として，ドキソルビシン単剤とドキソルビシン＋イホスファミド併用療法が比較された。主要評価項目であるOSに有意差は認められなかった〔単剤12.8カ月vs併用14.3カ月，ハザード比（HR）0.83，p＝0.076〕。しかしながら，無増悪生存期間（PFS）（4.6カ月vs 7.4カ月），奏効率（14％ vs 26％）では併用群が有意差をもって優れていた。好中球減少，発熱性好中球減少症，貧血，血小板減少などのGrade 3～4の毒性は，併用群で多かった。したがって，化学療法併用レジメンは，患者の状態が良好で，かつ腫瘍の縮小が望まれる場合に限り，その使用が考慮される^10）。

　ドキソルビシン不応性軟部肉腫に対する二次治療以降の治療として，ランダム化比較試験によって有効性が検証された保険承認薬剤には，パゾパニブ，エリブリン，トラベクテジンがあるが，それぞれの主な臨床試験に乳腺悪性葉状腫瘍症例は含まれておらず，注意が必要である。

　パゾパニブは血管新生をターゲットとするマルチチロシンキナーゼ阻害薬でVEGFR, PDGFR, c-Kitなどを阻害する。第Ⅲ相試験（PALETTE試験）では，アンスラサイクリンやイホスファミド，ゲムシタビンを含む一次治療以降の軟部肉腫に対してパゾパニブを投与し，主要評価項目のPFSはパゾパニブ投与群で4.6カ月とプラセボ群の1.6カ月に対して有意な延長を認めた。OSに差はなかった（12.5カ月vs 10.7カ月）。主な有害事象は倦怠感，高血圧，下痢，食思不振であった^11）。

　エリブリンは，アンスラサイクリン系化学療法薬を含む少なくとも2レジメンの前治療後に増悪した進行再発悪性軟部腫瘍（脂肪肉腫または平滑筋肉腫）に対して，ダカルバジンを対照とした第Ⅲ相試験（309試験）において，OSを有意に延長した（13.5カ月vs 11.5カ月）。PFSは有意差がなく（両群とも2.6カ月），また奏効率も差がなかった（4％ vs 5％）。主な有害事象は，好中球減少，疲労，脱毛，悪心，末梢神経障害であった^12）。

　トラベクテジンはアルカロイド化合物であり，DNA修復機構や細胞増殖に関与する遺伝子の転写を制御することで抗腫瘍効果を発揮する。前治療において使用可能な化学療法に無効または不応となった，染色体転座が報告されている進行軟部肉腫を対象に，ベストサポーティブケアを対照とする国内第Ⅱ相比較試験が行われた^13）。主要評価項目のPFSはトラベクテジン群で有意に延長した（5.6カ月vs 0.9カ月）。主な有害事象は，骨髄抑制，肝機能異常，消化管毒性，倦怠感，横紋筋融解症などであった。海外で行われた染色体転座を有さない軟部肉腫を含む第Ⅲ相試験（T-SAR試験）でも同様の結果であった（わが国の承認用量は海外とは異なる）^14）。

　その他の薬剤として保険適用外ではあるが，ゲムシタビン，ドセタキセル，ダカルバジンなどの単剤または併用療法が用いられることがある^15）。

　葉状腫瘍の20～40％はホルモン受容体陽性であるが内分泌療法には反応しないため，その使用は推奨されない^16）。

　以上のように，乳腺悪性葉状腫瘍に限って薬物療法の有用性を検証した前向き研究はなく，治療法は確立していない。稀少な疾患であるゆえに大規模な比較試験によるエビデンスの構築は今後も困難と考えられるため，現状では個々の症例に応じて軟部肉腫に準じた薬物療法を行うことを考慮する。

検索キーワード・参考にした二次資料

　PubMedで，“Breast Neoplasms（またはBreast Cancer）”，“Phyllodes Tumor”，“drug therapy（または，Antineoplastic Agents, chemotherapy）”のキーワードで検索した。検索期間は2021年3月31日までとし，49件がヒットした。また，ハンドサーチにて5件の文献を追加した。

参考文献

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2）Guerrero MA, Ballard BR, Grau AM. Malignant phyllodes tumor of the breast：review of the literature and case report of stromal overgrowth. Surg Oncol. 2003；12（1）：27-37.　［PMID：12689668］

3）Barrio AV, Clark BD, Goldberg JI, Hoque LW, Bernik SF, Flynn LW, et al. Clinicopathologic features and long-term outcomes of 293 phyllodes tumors of the breast. Ann Surg Oncol. 2007；14（10）：2961-70.　［PMID：17562113］

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7）NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Soft Tissue Sarcoma ver 2. 2021.　http://www.nccn.org　（アクセス日：2021/8）

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9）Li GZ, Raut CP, Hunt KK, Feng M, Chugh R. Breast sarcomas, phyllodes tumors, and desmoid tumors：epidemiology, diagnosis, staging, and histology-specific management considerations. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2021；41：390-404.　［PMID：34010054］

10）Judson I, Verweij J, Gelderblom H, Hartmann JT, Schöffski P, Blay JY, et al；European Organisation and Treatment of Cancer Soft Tissue and Bone Sarcoma Group. Doxorubicin alone versus intensified doxorubicin plus ifosfamide for first-line treatment of advanced or metastatic soft-tissue sarcoma：a randomised controlled phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014；15（4）：415-23.　［PMID：24618336］

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15）Seddon B, Strauss SJ, Whelan J, Leahy M, Woll PJ, Cowie F, et al. Gemcitabine and docetaxel versus doxorubicin as first-line treatment in previously untreated advanced unresectable or metastatic soft-tissue sarcomas（GeDDiS）：a randomised controlled phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017；18（10）：1397-410.　［PMID：28882536］

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