FRQ19   乳癌脳転移および髄膜播種に抗悪性腫瘍薬は勧められるか?

ステートメント

●有症状の乳癌脳転移に対しては放射線療法や外科療法が治療選択肢となる。
●局所療法後で制御されているか,無症状の脳転移を有する患者に対しては,全身薬物療法が治療選択肢となる。
●乳癌髄膜播種に対する治療法は確立されていない。

背 景

 転移乳癌患者における脳転移は,サブタイプ別にHER2陽性で31%,トリプルネガティブで32%,ホルモン受容体陽性HER2陰性で15%と,HER2陽性やトリプルネガティブで多い1)。サブタイプは乳癌脳転移の予後にも影響すると考えられる(☞放射線BQ12参照)。原発巣と脳転移病変ではエストロゲン受容体(ER)の不一致は8%,HER2の不一致は10%であり2),組織を採取している場合には,転移病変における受容体発現状況の確認も考慮される。脳転移に対する局所療法と全身薬物療法との比較試験はない。

 髄膜播種は乳癌の5%にみられ,全生存期間(OS)中央値は4カ月と予後不良である3。多くの比較試験において髄膜播種は除外されている。

解 説

1)脳転移
 一般に水溶性薬剤や分子量の大きい薬剤は血液脳関門を通過しにくいが,脳転移では血液脳関門が破壊されているため,脳転移に対して化学療法薬の濃度が有効域に達すると考えられる4)。近年は脳転移を有する患者でも登録可能な臨床試験が増えており,多くは無症状,局所療法後で安定している脳転移を有した患者を対象としていたが、新たな薬剤の開発に伴い活動性脳転移を含めた患者での有効性も報告されるようになった。

(1)抗HER2薬 脳転移を有するHER2陽性乳癌患者においては,抗HER2薬使用により予後が改善するという報告があり5)~7),全身薬物療法の実施可能な患者に対しては抗HER2薬を含む全身薬物療法が選択肢となる。
 脳転移を有する乳癌患者へのラパチニブ単剤あるいは併用療法を用いた場合の奏効率は21.4%,無増悪生存期間(PFS)は4.1カ月,OSは11.2カ月であった8)。全脳照射治療歴のない脳転移に対してラパチニブとカペシタビンの併用療法の有効性を検討したLANDSCAPE試験において,脳転移病変の50%以上の縮小は65.9%であった9)。また,トラスツズマブとカペシタビンにtucatinib(本邦未承認)の追加効果を検討したHER2CLIMB試験において、脳転移を有するサブグループでの探索的解析がなされた。頭蓋内病変の進行あるいは死亡をイベントとした中枢神経系PFSは,9.9カ月 vs 4.2カ月,HR 0.32(95%CI 0.22-0.48, p<0.00001),OSは18.1カ月 vs 12.0カ月,HR 0.58(95%CI 0.40-0.85, p=0.005)とtucatinib群で有意に予後を改善した10)。放射線治療未治療(コホートA)、もしくは放射線既使用の活動性脳転移(コホートB)を対象としたPERMEATE試験では、pyrotinib(本邦未承認)+カペシタビンの有効性が検討され、頭蓋内奏効率は74.6%(コホートA)、42.1%(コホートB)であった11)。トラスツズマブ エムタンシン(T-DM1)単剤とラパチニブ+カペシタビン併用療法を比較したEMILIA試験の探索的検討で,治療開始前に無症状の脳転移を有していた患者では,PFSはT-DM1群で5.9カ月、ラパチニブ+カペシタビン群で5.7カ月,HR 1.000 (95%CI 0.542-1.844)と同等であり,OSは26.8カ月 vs 12.9カ月,HR 0.382(95%CI 0.184-0.795,p=0.0081)とT-DM1群で有意に延長した12)。トラスツズマブ デルクステカン(T-DXd)の脳転移に対する有効性が複数の試験から報告されている13-17)。2次治療以後のHER2陽性乳癌を対象としたDESTINY-Breast03の非活動性脳転移サブグループの解析では、PFS 14.1カ月 vs 3.0カ月 HR 0.28(95%CI 0.16-0.50)とT-DM1と比較し良好な予後を示した13)。活動性脳転移を対象とした前向き臨床試験(TUXEDO-1, n=15)において頭蓋内奏効率は73.3%と報告されている14)。また、本邦からは頭蓋内病変を伴う患者に対するT-DXdの後ろ向き解析(ROSET-BM)が報告されており、全体集団(n=104)でのPFS中央値は16.1カ月であった15)。画像の中央判定が可能であった集団(n=89)における頭蓋内PFS中央値は、全体集団16.1カ月,活動性脳転移16.1カ月、非活動性脳転移では未到達、画像での髄膜播種所見のある集団では12.2カ月と報告されている。また、RECIST評価が行われた51例での頭蓋内奏効率は62.7%であった。そのほか、ペルツズマブと高用量トラスツズマブ併用の脳転移に対する有効性が報告されている(第Ⅱ相試験)18)

 以上により,局所治療後で病勢の安定しているあるいは無症状のHER2陽性乳癌患者に対して,未使用のHER2を標的とした小分子標的薬あるいは抗体薬物複合体が存在し,全脳照射を急がない場合には,局所療法よりも先に全身薬物療法を施行することも選択肢となる。

(2)内分泌療法薬(分子標的薬の併用を含む)
 内分泌療法によるER陽性HER2陰性乳癌脳転移への奏効例の症例報告から,内分泌療法単独による脳転移への効果が期待されるが,前向き試験で確認が望まれる19)。CDK4/6阻害薬に関しては,脳転移を有する患者に対するアベマシクリブ(200mg, 1日2回, 本邦適応外)の頭蓋内奏効率を評価した第Ⅱ相試験が報告されている。登録時、頭蓋外病変が安定している患者では同一内分泌治療の継続が許容された。ホルモン受容体陽性HER2陰性乳癌患者は58人(転移乳癌への化学療法歴75.9%,前治療数中央値3)が登録され,頭蓋内奏効率は5.2%,頭蓋内クリニカルベネフィット率は24.1%であり20)、主要評価項目(頭蓋内奏効率15%以上)は達成されなかった。本試験では,アベマシクリブ投与(200mg,1日2回,本邦適応外)後の脳転移組織や脳脊髄液が解析されており,アベマシクリブおよびその活性代謝物は血管脳関門を通過し、脳内、脳脊髄液内でCDK4とCDK6の阻害に必要な濃度を超えていたことが報告されている。

(3)化学療法薬
 乳癌脳転移に対してはCMFまたはCAFで奏効率59%21),エリブリン(三次治療)で奏効率16%22)と報告されている。また,カルボプラチンとベバシズマブの併用療法により,63%(全症例38人中24人:HER2陰性9人中5人,HER2陽性29人中19人)に脳転移病変の50%以上の縮小が得られている23)。また、カペシタビンに関して後方視的解析が学会報告されており、ホルモン受容体陽性HER2陰性集団(n=87)で中枢神経系PFSは8.3カ月、トリプルネガティブでは3.0カ月と報告されている24)。以上から,局所治療後で病勢の安定しているあるいは無症状の全身状態の良好な患者においては,既存の化学療法薬を用いた全身薬物療法も選択肢となる。

2)髄膜播種
 脳脊髄液中の薬剤濃度を有効域まで上げる手段として髄腔内投与への期待は高く,髄膜播種を対象とした36の臨床研究に含まれた851人の乳癌患者において87%が髄腔内投与を受けており,OS中央値は,研究の種類によるが,14.9~18.1週であった25)。乳癌髄膜播種に対する髄腔内投与では神経系の合併症の有意な増加が報告されており26),髄腔内投与による害が益を上回る可能性がある。ベストサポーティブケア、または全身薬物療法との比較試験はない。

 新たな薬剤に関して全身投与での髄膜病変に対する有効性が検討されている。

  HER2陽性乳癌に対しては、前述のROSET-BM試験において髄膜播種集団にT-DXdを使用した際の頭蓋内PFSは12.2カ月と報告されている15。T-DXdの髄膜播種に対する有効性に関しては、現在進行中のDEBBRAH試験の結果が待たれる17)

 その他、髄膜播種を有する患者20人を対象としたペムブロリズマブ単剤療法の第Ⅱ相試験において17人(85%)の乳癌患者が含まれており,全20人における3カ月生存率60%,OS中央値は3.6カ月であった27。免疫チェックポイント阻害薬による効果が得られる患者群の同定など,さらなる検討が期待される。

 上述 1)脳転移の(2)内分泌療法薬のように,アベマシクリブ(200mg,1日2回, 本邦適応外)は脳脊髄液でも有効な濃度に達することが報告されている20。この第Ⅱ相試験の髄膜播種コホートに含まれていたホルモン受容体陽性HER2陰性乳癌患者は7人と少数ではあるが,PFS 5.9カ月,OS 8.4カ月であり,さらなる検討が期待される。

 以上のように,乳癌脳転移に対する抗悪性腫瘍薬の多くの試験では無症状や制御されている脳転移を有する患者を対象としており,有症状の患者では局所療法が勧められる(☞放射線BQ12外科FRQ13参照)。局所療法後に制御されている,または無症状の患者においては,乳癌のサブタイプを考慮した全身薬物療法が選択肢となる。乳癌髄膜播種の治療法は確立されていないが,全身状態の良い患者に対しては薬物療法も選択肢となる。

検索キーワード・参考にした二次資料

 PubMedで,“Breast neoplasms”“Brain Neoplasms”“Meningeal Neoplasms”をキーワードとして検索した。検索期間は2021年3月までで,ランダム化比較試験25編,メタアナリシス6編がヒットした。ハンドサーチで16編の論文を追加した。この中から主要な論文2編を選択した。Web改訂版作成のため追加で2023年1月までの期間ハンドサーチを行い、新たに7編を追加し、そのうち6編を採用した。また、学会発表2つを追加した。

参考文献

1)Kuksis M, Gao Y, Tran W, Hoey C, Kiss A, Komorowski AS, et al. The incidence of brain metastases among patients with metastatic breast cancer:a systematic review and meta-analysis. Neuro Oncol. 2021;23(6):894-904. [PMID:33367836]

2)Morgan AJ, Giannoudis A, Palmieri C. The genomic landscape of breast cancer brain metastases:a systematic review. Lancet Oncol. 2021;22(1):e7-17. [PMID:33387511]

3)Franzoi MA, Hortobagyi GN. Leptomeningeal carcinomatosis in patients with breast cancer. Crit Rev Oncol Hematol. 2019;135:85-94. [PMID:30819451]

4)Lin NU, Bellon JR, Winer EP. CNS metastases in breast cancer. J Clin Oncol. 2004;22(17):3608-17. [PMID:15337811]

5)Brufsky AM, Mayer M, Rugo HS, Kaufman PA, Tan-Chiu E, Tripathy D, et al. Central nervous system metastases in patients with HER2-positive metastatic breast cancer:incidence, treatment, and survival in patients from registHER. Clin Cancer Res. 2011;17(14):4834-43. [PMID:21768129]

6)Hayashi N, Niikura N, Masuda N, Takashima S, Nakamura R, Watanabe K, et al. Prognostic factors of HER2-positive breast cancer patients who develop brain metastasis:a multicenter retrospective analysis. Breast Cancer Res Treat. 2015;149(1):277-84. [PMID:25528021]

7)Bergen ES, Binter A, Starzer AM, Heller G, Kiesel B, Tendl-Schulz K, et al. Favourable outcome of patients with breast cancer brain metastases treated with dual HER2 blockade of trastuzumab and pertuzumab. Ther Adv Med Oncol. 2021;13:17588359211009002. [PMID:33995593]

8)Petrelli F, Ghidini M, Lonati V, Tomasello G, Borgonovo K, Ghilardi M, et al. The efficacy of lapatinib and capecitabine in HER-2 positive breast cancer with brain metastases:a systematic review and pooled analysis. Eur J Cancer. 2017:141-8. [PMID:28810186]

9)Bachelot T, Romieu G, Campone M, Diéras V, Cropet C, Dalenc F, et al. Lapatinib plus capecitabine in patients with previously untreated brain metastases from HER2-positive metastatic breast cancer(LANDSCAPE):a single-group phase 2 study. Lancet Oncol. 2013;14(1):64-71. [PMID:23122784]

10)Lin NU, Borges V, Anders C, Murthy RK, Paplomata E, Hamilton E, et al. Intracranial efficacy and survival with tucatinib plus trastuzumab and capecitabine for previously treated her2-positive breast cancer with brain metastases in the HER2CLIMB trial. J Clin Oncol. 2020;38(23):2610-9. [PMID:32468955]

11)Yan M, Ouyang Q, Sun T, Niu L, Yang J, Li L, et al. Pyrotinib plus capecitabine for patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer and brain metastases (PERMEATE): a multicentre, single-arm, two-cohort, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2022 Mar;23(3):353-361. [PMID: 35085506]

12)Krop IE, Lin NU, Blackwell K, Guardino E, Huober J, Lu M, et al. Trastuzumab emtansine(T-DM1)versus lapatinib plus capecitabine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer and central nervous system metastases:a retrospective, exploratory analysis in EMILIA. Ann Oncol. 2015;26(1):113-9. [PMID:25355722]

13)Hurvitz SA, Hegg R, Chung WP, Im SA, Jacot W, Ganju V, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: updated results from DESTINY-Breast03, a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2023 Jan 14;401(10371):105-117. [PMID: 36495879]

14)Bartsch R, Berghoff AS, Furtner J, Marhold M, Bergen ES, Roider-Schur S, et al. Trastuzumab deruxtecan in HER2-positive breast cancer with brain metastases: a single-arm, phase 2 trial. Nat Med. 2022 Sep;28(9):1840-1847. [PMID: 35941372]

15)Yamanaka T, Niikura N, Nomura H, Kusama H, Yamamoto M, Matsuura K, et al. Trastuzumab deruxtecan for the treatment of patients with HER2-positive breast cancer with brain and/or leptomeningeal metastases: A multicenter retrospective study (ROSET-BM study). SABCS 2022, Abstr.PD7-01.

16) Jerusalem G, Park YH, Yamashita T, Hurvitz SA, Modi S, Andre F, et al. Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer Patients with Brain Metastases: A DESTINY-Breast01 Subgroup Analysis. Cancer Discov. 2022;12(12):2754-2762. [PMID: 36255231]

17)Pérez-García JM, Vaz Batista M, Cortez P, Ruiz-Borrego M, Cejalvo JM, de la Haba-Rodriguez J, et al. Trastuzumab deruxtecan in patients with central nervous system involvement from HER2-positive breast cancer: The DEBBRAH trial. Neuro Oncol. 2023 Jan 5;25(1):157-166. [PMID: 35639825]

18)Lin NU, Pegram M, Sahebjam S, Ibrahim N, Fung A, Cheng A, et al. Pertuzumab Plus High-Dose Trastuzumab in Patients With Progressive Brain Metastases and HER2-Positive Metastatic Breast Cancer: Primary Analysis of a Phase II Study. J Clin Oncol. 2021 Aug 20;39(24):2667-2675. [PMID: 33945296]

19)Liu MC, Cortés J, O’Shaughnessy J. Challenges in the treatment of hormone receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer with brain metastases. Cancer Metastasis Rev. 2016;35(2):323-32. [PMID:27023712]

20)Tolaney SM, Sahebjam S, Le Rhun E, Bachelot T, Kabos P, Awada A, et al. A phase Ⅱ study of abemaciclib in patients with brain metastases secondary to hormone receptor-positive breast cancer. Clin Cancer Res. 2020;26(20):5310-9. [PMID:32694159]

21)Boogerd W, Dalesio O, Bais EM, van der Sande JJ. Response of brain metastases from breast cancer to systemic chemotherapy. Cancer. 1992;69(4):972-80. [PMID:1735089]

22)Adamo V, Ricciardi GRR, Giuffrida D, Scandurra G, Russo A, Blasi L, et al. Eribulin mesylate use as third-line therapy in patients with metastatic breast cancer(VESPRY):a prospective, multicentre, observational study. Ther Adv Med Oncol. 2019;11:1758835919895755. [PMID:31903098]

23)Leone JP, Emblem KE, Weitz M, Gelman RS, Schneider BP, Freedman RA, et al. Phase Ⅱ trial of carboplatin and bevacizumab in patients with breast cancer brain metastases. Breast Cancer Res. 2020;22(1):131. [PMID:33256829]

24)Gouveia1 M, Hidalgo Filho CMT, Bonadio RC, Testa L, et al. Capecitabine treatment for patients with central nervous system metastases from breast cancer. SABCS 2022, Abstr.PD7-04.

25)Scott BJ, Oberheim-Bush NA, Kesari S. Leptomeningeal metastasis in breast cancer- a systematic review. Oncotarget. 2016;7(4):3740-7. [PMID:26543235]

26)Boogerd W, van den Bent MJ, Koehler PJ, Heimans JJ, van der Sande JJ, Aaronson NK, et al. The relevance of intraventricular chemotherapy for leptomeningeal metastasis in breast cancer:a randomised study. Eur J Cancer. 2004;40(18):2726-33. [PMID:15571954]

27)Brastianos PK, Lee EQ, Cohen JV, Tolaney SM, Lin NU, Wang N, et al. Single-arm, open-label phase 2 trial of pembrolizumab in patients with leptomeningeal carcinomatosis. Nat Med. 2020;26(8):1280-4. [PMID:32483359]