CQ28  HER2陽性転移・再発乳癌に対する二次治療として，トラスツズマブ　デルクステカンは推奨されるか？

背　景・目　的

　本CQではトラスツズマブ＋ペルツズマブ投与中もしくは投与後に病勢進行（PD）となったHER2陽性転移・再発乳癌に対する二次治療におけるトラスツズマブ　デルクステカン（T-DXd）およびトラスツズマブ　エムタンシン（T-DM1）について有効性と安全性を検証した。

解　説

1）トラスツズマブ　デルクステカン（T-DXd）
　本レジメンに関するランダム化比較試験が1編存在し，定性的システマティック・レビューを行った。

　DESTINY-Breast03試験はHER2陽性局所進行または転移・再発乳癌に対してタキサン＋トラスツズマブを含む治療により増悪した症例，もしくは，術前後にタキサン＋トラスツズマブを含む薬物療法が行われ，投与終了後6カ月以内に再発を認めた症例524人を対象とした，T-DXd vs T-DM1（対象群：T-DM1）の非盲検ランダム化第Ⅲ相試験（DESTINY-Breast03）である^1）。主要評価項目である無増悪生存期間（PFS）（中央判定）中央値はT-DXd群が未到達に対してT-DM1群が6.8カ月，ハザード比（HR）0.28（95％CI　0.22-0.37）と有意な延長が示された^1）。主治医判定によるPFSにおいてもT-DXd群25.1カ月に対してT-DM1群7.2カ月，HR　0.26（95％CI　0.20-0.35）と有意な延長が示された。一次治療におけるペルツズマブ投与の有無，ER発現にかかわらずPFSの延長を認めた。2回目の中間解析ではPFS(中央判定)中央値は28.8ヶ月対6.8ヶ月,HR 0.33 (95% CI 0.26 - 0.43)と引き続き有意な延長が示された。全生存率（OS）中央値は2回目の中間解析において両群とも未到達ではあるが, HR 0.64, 95% CI 0.47-0.87とT-DXd群で有意な改善が示された^2）。 24カ月時点での生存率は, T-DXd群vs T-DM1群: 77.4％（95%CI: 71.7-82.1）vs 69.9% (95%CI: 63.7-75.2)であった。

　安全性においては，T-DXd群において間質性肺疾患を27例（10.5％）に認め，T-DM1群の5例（1.9％）に比し，多い傾向であった。ほかに，T-DM1群より多く認められたGrade 3以上の有害事象は，好中球減少（19.1％ vs 3.1％），白血球減少（6.6％ vs 0.4％），嘔気（6.6％ vs 0.4％），嘔吐（1.6％ vs 0.4％），倦怠感（5.1％ vs 0.8％）であった。QOLに関する報告はない。

　DESTINY-Breast03試験は非盲検ランダム化比較試験であり，エビデンスの強さは「中」とした。

　二次治療におけるT-DXdの予後延長効果（益）が大きいことは明らかである。間質性肺疾患などの毒性（害）はあるものの，バランスは確実に益が上回ると考えられる。本レジメンに対する患者希望は一致していると考えられる。わが国におけるコスト評価の文献はない。

　推奨決定会議での投票では，「行うことを強く推奨する」が90％，「行うことを弱く推奨する」が10％であり，推奨は「トラスツズマブ＋ペルツズマブ併用化学療法投与中もしくは投与後に病勢進行となったHER2陽性転移・再発乳癌に対する二次治療として，トラスツズマブ　デルクステカン（T-DXd）の投与を強く推奨する」に決定した。

2）トラスツズマブ　エムタンシン（T-DM1）
　本レジメンに関するランダム化比較試験が1編存在し，定性的システマティック・レビューを行った。T-DM1 vsカペシタビン＋ラパチニブ（対照群：XL）の二重盲検ランダム化第Ⅲ相試験（EMILIA）（n＝991）において，PFS（T-DM1群9.6カ月，XL群6.4カ月，HR　0.65，95％CI　0.55-0.77）^3）およびOS（T-DM1群29.9カ月，XL群25.9カ月，HR　0.75，95％CI　0.64-0.88）^4）はT-DM1群で有意に延長していた。奏効率もT-DM1群43.6％，XL群30.8％とT-DM1群で良好であった。しかし，上記1）で述べたように，T-DXdのT-DM1に対する優越性が明らかとなったため，現時点においては二次治療としてT-DM1の投与は推奨し難いと判断した。

検索キーワード・参考にした二次資料

　PubMedで，“Breast Neoplasms”, “drug therapy”, “Neoplasm Metastasis”, “Neoplasm Recurrence”, “Local”, “metastatic”, “advanced”, “ErbB-2”, “Epidermal Growth Factor”, “Phosphoproteins”, “Proto-Oncogene Proteins”, “her2”, “Antibodies”, “Monoclonal”, “Humanized／therapeutic use”, “Antibodies”, “Monoclonal”, “Antineoplastic Combined Chemotherapy Protocols／therapeutic use”, “Antineoplastic Agents／therapeutic use”, “Antineoplastic Agents”, Cochraneで，“Breast Neoplasms”, “Drug therapy”, “metastatic or advanced or recurrence”, “erbB-2 or her2 or her-2”，医中誌で“乳房腫瘍”，“薬物療法”，“転移性腫瘍”，“転移”，“腫瘍”，“再発”，“再発転移”，“erbB-2”，“Receptor”，“her2”，“her-2”，“メタアナリシス”，“ランダム化比較試験”，“準ランダム化比較試験”，“比較研究”，“診療ガイドライン”のキーワードを用いて検索した。さらにハンドリサーチにより文献検索を行った。

　本CQに対して2021年3月までの期間で文献検索を行った結果，PubMed：149編，Cochrane：294編，医中誌：47編が抽出された。一次スクリーニングで20編の文献が抽出され，二次スクリーニングで3編の文献が抽出された。文献検索で得られた文献とは別に，DESTINY-Breast03試験の1編を加えた合計4論文をもとに各々に対して定性的システマティック・レビューを行った。

参考文献

1）Cortés J, Kim SB, Chung WP, Im SA, Park YH, Hegg R, et al. Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine for Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Mar 24;386(12):1143-1154. ［PMID: 35320644］

2）Hurvitz SA, Hegg R, Chung WP, Im SA, Jacot W, Ganju V, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: updated results from DESTINY-Breast03, a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2022 Dec 6:S0140-6736(22)02420-5. ［PMID: 36495879］

3）Verma S, Miles D, Gianni L, Krop IE, Welslau M, Baselga J, et al；EMILIA Study Group. Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2012；367（19）：1783-91.　［PMID：23020162］

4）Diéras V, Miles D, Verma S, Pegram M, Welslau M, Baselga J, et al. Trastuzumab emtansine versus capecitabine plus lapatinib in patients with previously treated HER2-positive advanced breast cancer（EMILIA）：a descriptive analysis of final overall survival results from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017；18（6）：732-42.　［PMID：28526536］