BQ11 アロマターゼ阻害薬使用患者における骨粗鬆症の予防・治療に骨吸収抑制薬（ビスホスホネート，デノスマブ）は推奨されるか？
背 景
アロマターゼ阻害薬は閉経後乳癌患者の内分泌療法薬として広く用いられる。アロマターゼ阻害薬の代表的な副作用として骨密度（bone mineral density；BMD）の低下が挙げられる1）。骨塩量減少について薬剤による予防・治療法に関与するエビデンスが報告されているため，これについて概説する。
解 説
薬剤による予防・治療としての介入は，骨折リスクが高いことが予測される患者群に推奨される。骨折リスクの具体的基準は，ほとんどの試験で骨塩量の変化を評価項目としており，Tスコアが－2.0以下をハイリスクと定義する報告が散見される2）3）。しかし，その投与基準については世界各国のグループがそれぞれにガイドラインを示しており，統一された基準はない4）。わが国の「骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン」では乳癌患者に限ったものではないが，脆弱性骨折の有無，骨密度測定値が薬物治療開始基準に用いられている5）。以上を考慮すると，Tスコアや若年平均成人値（young adult mean；YAM）などによる骨塩量評価や臨床的な因子をもとにリスクを評価し，わが国のガイドラインを参考に使用を考慮することが望ましい。
薬剤としては，「骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン」に記載される治療薬が勧められる。本BQでは骨吸収抑制薬のビスホスホネートとデノスマブについて，乳癌を対象とした臨床試験を参考に記載する。カルシウム薬や活性型ビタミンD薬などの摂取を含めた全体的な骨粗鬆症の予防・治療法については，乳癌に限ったものではないが上述のガイドラインを参考にされたい。
1）ビスホスホネート
アロマターゼ阻害薬による術後内分泌療法を行う閉経後乳癌患者を対象として，ビスホスホネート投与（ゾレドロン酸6カ月に1回の予防投与やリセドロン酸の内服等）による骨密度増加率を検証するランダム化比較試験が報告されている6）～13）。ビスホスホネートの経静脈投与については，術後療法としてレトロゾールを内服する1,065人の早期乳癌患者に対し，内服開始と同時にゾレドロン酸を投与する群（immediate群）と，骨塩量減少（T-scoreで－2.0以下）もしくは骨折イベントが起こってから投与する群（delayed群）を比較するZO-FAST試験が行われ，投与後36カ月時点での腰椎骨塩量がimmediate群は4.39％増加したのに対してdelayed群では4.9％減少し，有意な差を認めた（p＜0.0001）。ただし，骨折の発生率に有意差はなかった14）。また，ABCSG-12では，閉経前乳癌患者にゴセレリン投与下でアナストロゾールを投与する場合，ゾレドロン酸が骨塩量減少を予防する効果が認められている15）。
経口ビスホスホネート薬では，リセドロン酸35 mg週1回（わが国では保険適用外の用量）の内服とプラセボを比較したランダム化比較試験が複数行われており，いずれの試験においても骨塩量変化率において有意にリセドロン酸群で骨塩量が増加することが示されている10）～13）16）。SABRE試験では，24カ月時点の腰椎骨塩量変化率は2.2％ vs －1.8％〔ハザード比（HR）1.04，p＜0.0001〕10），また別の試験では，109人の早期乳癌患者において，リセドロン酸群でプラセボ群より3.9％有意に上昇し（p＜0.001），かつ，海綿骨微細構造の指標であるtrabecular bone score（TBD）においても，プラセボ群で－2.09％の減少に対してリセドロン酸群は有意な減少を認めなかったと報告している11）12）。アレンドロン酸70 mg週1回（わが国では保険適用外の用量）の有効性を検証したBATMAN試験では，早期にアレンドロン酸を内服した骨粗鬆症もしくは骨減少症の患者では，有意に骨塩量が増加した。一方で，正常BMDでアレンドロン酸を内服しなかった患者群では，有意に骨塩量が減少した17）。
メタアナリシスにまとめられた11の試験や5年の長期フォローアップが行われた試験においても，経静脈および経口ビスホスホネート投与の追加が，カルシウムおよびビタミンDの摂取のみと比較して骨密度増加に有効であることが報告されている18）～21）。ただし，これらの経静脈，経口ビスホスホネートに関する試験のエンドポイントはいずれも骨塩量や骨関連指標の変化であり，観察期間中の骨折のイベント数は予防投与群も治療的投与群も同等とするものや，報告されていないものもあった。このことから，アロマターゼ阻害薬に対するビスホスホネートの追加投与により骨塩量が回復または維持されても，骨折頻度については減らない可能性がある。また，ビスホスホネート投与による有害事象については骨痛や消化器症状の増加が指摘されているが，いずれも許容できるものがほとんどで，多くの試験では対照群と類似していた。しかしながら，頻度は高くはないものの顎骨壊死や腎機能障害の発症の報告もあり，長期的なアウトカムと安全性のバランスを考慮した評価も必要である。
2）デノスマブ
抗Receptor Activator of Nuclear Factor κ-B Ligand（RANKL）ヒト化モノクローナル抗体であるデノスマブは，破骨細胞の前駆細胞に結合し，分化を抑制する。デノスマブは転移性骨腫瘍に保険承認されており，その使用法は120 mgを4週間に1回の皮下投与であるが，骨粗鬆症に対しては，60 mgを6カ月に1回の皮下投与であり，使用法の違いに注意する必要がある。
Ellisらにより252人のアロマターゼ阻害薬使用患者におけるデノスマブの骨塩量減少の予防効果が報告された22）。ABCSG-18試験では初めて骨折のアウトカムについて評価されており，アロマターゼ阻害薬投与中の乳癌患者3,420人に対してデノスマブとプラセボをランダムに割り付けて比較したところ，初回の臨床的骨折までの期間がデノスマブ群で有意に延長したと報告している（HR 0.50，95％CI 0.39-0.65，p＜0.0001）23）。この試験では，デノスマブによる顎骨壊死の発生は認められていない。
3）その他
選択的エストロゲン受容体モジュレーター（SERM）であるラロキシフェンは閉経後女性における骨粗鬆症の治療薬として挙げられる。しかし，ATAC試験において，同様のSERMであるタモキシフェンとアナストロゾールの併用で有害事象の増加と乳癌再発抑制効果阻害の可能性が示されており24），アロマターゼ阻害薬使用時のラロキシフェン併用は避けるのが妥当である。
検索キーワード・参考にした二次資料
PubMedで，“Breast Neoplasms”，“Breast cancer”，“Neoplasm Metastasis”，“neoplasm recurrence, local”，“metas*”，“bone neoplasms／secondary”，“advanced”，“recurrent”，“denosumab”，“diphosphonates”，“Bisphosphonate”，“Bone Density Conservation Agents”，“Bone Density Conservation Agents”，“Aromatase Inhibitors”，“aromatase”のキーワードで検索した。また，以下の二次資料を参考にした。
O’Carrigan B, Wong MH, Willson ML, Stockler MR, Pavlakis N, Goodwin A. Bisphosphonates and other bone agents for breast cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2017；2017（10）：CD003474.
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